MIELOMA MÚLTIPLO

Conceito:

O mieloma múltiplo (MM) - ou doença de Kahler - é uma neoplasia maligna da linhagem linfoplasmocitária, caracterizada pela super produção de imunoglubulina (Ig) monoclonal (de um só tipo) e secreção do fator de atividade osteoclástica, que conduz a lesões focais em ossos. É a síndrome gamopática plasmocitária monoclonal mais comum e importante.

Histórico:

O primeiro caso foi descrito em 1845 por McIntyre. A amostra de urina deste paciente foi estudada por Henry Bence Jones. O primeiro estudo detalhado de um caso foi descrita por Kahler em 1889.

Epidemiologia:

É mais comum por volta dos 60 anos de idade (pico de incidência aos 70 anos). Menos de 2% dos casos ocorrem antes dos 40 anos. Há discreto predomínio no sexo masculino, e incide duas vezes mais na população negra.

Corresponde a 1% de todas as neoplasias (15% das hematológicas [incidência 40% maior que a doença de Hodgkin]).

Patogenia:

A causa da proliferação anômala da linhagem linfoplasmocitária não é totalmente elucidada. Teoriza-se que fatores ambientais, ou externos, interagem com um fator genético predisponente que determine o MM.

Muitas anormalidades citogenéticas são encontrados em frequência variada no MM, por exemplo: trissomias (cromossomos 3, 5, 7, 9, 11, 15, 18, 19, 21), monossomias (8, 13, 16, 20, 22), translocações dos tipo t(11;14), t(8;14) e t(14;18), hipodiploidias, deleções, entre outras. Tais anormalida-des determinam rearranjos genéticos que aumentam a expressão de certos genes (proto-oncogenes se tornam oncogenes) e diminuem a atividade de outros (mutações do gene supressor p53).

Dentre as principais alterações determinadas por mutações frequentemente encontradas no MM, temos:

1. Aumento da expressão do oncogene bcl-2, o que se relaciona com a inibição do fenômeno da apoptose (morte celular programada).
2. Justaposição do oncogene c-myc ao gene das Igs (principalmente no mieloma IgA).
3. Mutações dos oncogenes da família ras (Ki, H-ras).
4. Deleção 6q-, que é associada à presença de lesões osteolíticas no MM.
5. Deleção 7q-, que é associada a resistência ao quimioterápico adriamicina. Isso se deve a maior expressão da glicoproteínaP na célula mielomatosa.
6. Mutações do antígeno Fas, um receptor da família TNF, o qual é relacionado com a apoptose, e associa-se com certas condições de auto-imunização que ocorrem no MM, por exemplo: a formação de anticorpos antieritrocitários (que resulta em anemia tipo hemolítica) e antiplaquetários.

Existe intensa inter-relação ente as células mielomatosas e as outras células do estroma medular, incluindo osteoclastos e os-teoblastos. Não são totalmente definidas as causas que aumentam a reabsorção óssea com diminuição da atividade osteoblás-tica, porém reconhece-se importante papel do fator ativador osteoclástico

99% dos pacientes possuem um pico elevado de imunoglobulinas monoclonais séricas na eletrofose (paraproteínas e/ou cadei-as leves na urina [proteína de Bence-Jones], sendo este último caso em até 20%). Em cerca de 60% dos casos a imunoglobu-lina produzida é a IgG, em 25% é a IgA, e o restante, 15%, é de IgM (macroglobulinemia de Waldenström [MW]), IgD ou IgE (este tem o pior prognóstico, apesar de ser extremamente raro).

Há um forma de mieloma múltiplo não secretor, que não libera imunoglobulinas. Correspondem a 1-8% dos casos de MM.

Existem raríssimos casos de MM biclonais, ou seja, que possuem dois picos elevados de imunoglobulinas no soro provenientes de dois clones neoplásicos distintos.

Quadro Clínico:

-Sintomas Gerais: Astenia, fadiga e palidez. A anemia (que às vezes é do tipo hemolítico) é resultado da infiltração mielomatosa do es-troma da medula óssea.

-Sintomas osteoarticulares:

1. Dor óssea por infiltração neoplásica nos ossos ou por fraturas causadas pelas lesões osteolíticas. A dor é mais comum na região lombo-sacral ou costelas, e pode se apresentar como uma fratura patológica, especialmente da cabeça do fêmur. Geralmente as dores são agravadas com a movimentação.
2. Sintomas tipo artrite reumatóide, às vezes associado à Síndrome de Sjögren.

-Infecções: quse sempre de natureza grave; deve-se a falta de produção de imunoglobulinas policolnais efetivas (como toda gamopatia monocolonal) e pela granulocitopenia (infiltração da medula óssea).

-Náuseas e vômitos: geralmente assoaciados à hipercalcemia

-Síndrome da hiperviscosidade sanguínea: geralmente resultam em sangramento de mucosas, AVC, hemorragias, tonturas/náu-seas, distúrbios visuais, alteração do estado mental, sonolência, convulsões. Estes sintomas são mais prevalentes na MW. To-davia não é comum a infiltração do SNC por células mielomatosas, sendo os sintomas associados à hiperglobulinemia.

 -Sintomas de insuficiência renal: associado a infecções e lesão tubular por proteinúria, hipercalciúria e hiperuricemia. Ocorre deposição amiloidótica parenquimatosa, além de acidose tubular renal.

-Sintomas neurológicos: normalmente devem-se à hiperviscosidade sanguínea e deposição de substância amiloidótica, porém a compressão neoplásica de raízes nervosas por lesões líticas das vértebras e da coluna podem determinar sintomas sensoriais e motores.

-Outros: insuficiência cardíaca congestiva, tumorações (espleno e/ou hepato e/ou adenomegalia, infiltrações glandulares, etc.), lesões retinianas, acrocianose/fenômeno de Raynaud.

Exames Laboratoriais:

1. Hemograma: anemia frequente (às vezes hemolítica, o que resulta em teste de Coombs +), leucocitose e plaquetopenia. Na MW: linfócitos plasmocitóides, que são uma forma intermediária entre linfócitos e plasmócitos (diagnóstico diferencial com leucemia linfóide crônica). A anemia é de tipo normocrômica/normocítica.
2. Mielograma: infiltração por plasmócitos, proplasmócitos e plasmoblastos no MM, e de linfócitos plasmocitóides na MW. Quando as células parecem muito próximas do normal há maior probabilidade de ser MM IgG. Se há células em chama sugere MM IgA.
3. Biópsia medular: geralmente não é necessária para o diagnóstico, porém serve para estagiar, para esta etapa existem várias classificações diferentes tanto em nível histológico quanto clínico, utilizando diferentes variáveis, não havendo consenso geral sobre a adoção de uma ou outra. O exame revela ninhos de plasmócitos correpondendo >30% da medula e >10% imaturos.
4. Imunofenotipagem: realizar sempre que possível para avaliação pré-tratamento e pós-tratamento (busca de doença residual). Utiliza anticorpos monoclonais. O anti-CD38 é marcador plasmocitário, outros: CD40 e CD28. Frequentemente anti-CD19 é positivo, o qual é marcador da linhagem linfocitária do tipo B.
5. Eletroforese sérica: classifica o tipo de Ig produzida.
6. Dosagens séricas detectam: hipercalcemia, fosfatase alcalina elevada eventualmente (apesar do envolvimento ósseo), hi-peruricemia, creatinina e ácido úrico elevados.
7. Exame de urina: proteinúria (de Bence Jones em certos casos).
8. Rx: osteoporose generalizada (predomínio no crânio, vértebras, região proximal de ossos longos e costelas), lesões líticas em saca-bocados no crânio. OBS: cintilografia não é útil (lesões blásticas são raríssimas).
9. Outros: VHS elevada, auto-anticorpos +, ânion gap reduzido (excesso de Igs com carga positiva)

Tratamento:

É necessário ter em mente que:

• O estado clínico geral pode não perturbar o paciente a princípio, todavia sempre resultará numa situação muito grave.
• Nem sempre será necessário quimioterapia agressiva visando a cura. Idosos não toleram bem estes esquemas e questio-na-se a validação daquela em pacientes assintomáticos.
• Nem sempre é fácil determinar o tipo e em que hora iniciar a terapêutica.

A) Tratamento de suporte:

1. Controle da dor com analgésicos e radioterapia.
2. Controle da hipercalcemia para reduzir náuses/vômitos.
3. Diagnóstico e tratamento de infecções.
4. Previnir a insuficiência renal (hidratação adequada, controlar cálcio e hiperuricemia utilizando alopurinol e alcalinizando a urina) realizando controles com pielografia intravenosa e cintilografia renal.
5. Preservar deambulação, o que evita maior descalcificação dos ossos e por extensão previne fraturas.
6. Bisfosfonatos como o pamidronato (90 mg), EV, mensalmente, reduzem a incidência e gravidade das fraturas patológicas em pacientes com doença óssea severa. Inibem a ação dos osteoclastos
7. Previnir complicações neurológicas (usando coletes por exemplo).
8. Transfusões de hemácias e plaquetas quando indicado.
9. Plasmaférese visando diminuir a viscosidade sangüínea

B) Quimioterapia:

É o método de escolha. Tem como base o uso de duas drogas: melfalan e prednisona, via oral, em um intervalo de 4-6 sema-nas. Este esquema costuma ser bem tolerado.

Existem esquemas mais agressivos, como o M2, que associa: ciclofosfamida + vincristina + BCNU (carmustina) + prednisona. É importante lembrar que mesmo utilizando-se esquemas agressivos raramente a erradicação completa do clone celular anô-malo é conseguida. Tais protocolos são mais utilizados em pacientes mais jovens com doença em progressão.

Na verdade a quimioterapia (QT) inicial pode promover remissão completa em até metade dos casos, e a doença entra em uma fase de platô, com um baixo índice mitótico e normalização dos exames bioquímicos em muitos casos, todavia o prognós-tico pouco se altera já que mesmo utilizando terapia de manutensão da remissão a regra é a recidiva.

Na MW uttiliza-se o esquema M2 ou predinisona + um agente alquilante (ex.: clorambucil).

Transplante de medula óssea (TMO) raramente é empregado, já que os pacientes geralmente são idosos e não resistem a a-gressiva preparação mielossupressiva necessária para a sua realização (mortalidade en torno de 50%). Todavia, seria a única terapia que visa a cura. MM tipo IgA responde pior ao TMO. Se indicado, o TMO deve ser autólogo para para pacientes em torno dos 55 anos e alogênico caso < 45 anos.

MM muito agressivos beneficiam-se de irradiação medular total, e se possível TMO em seguida utilizando-se também esque-mas de QT como VMCP ou VBAP para o preparo.

MM refratário ou recidivado requerem outros protocolos: VAMP e C-VAMP.

C) Outras formas de tratamento:

Análogos de nucleosídeos como a cladribina (2CdA) tem sido usados na MW recidivada.

Devido a deficiência imunológica humoral policlonal tem-se tentado utilizar, ainda como terapia de segunda linha e/ou experimental: INF-alfa (mais em idosos e casos avaçados de MM e MW, ou nos casos em remissão), IL-2 (controla a linfoprolife-ração de maneira abrangente, é grande promessa e motivo de estudos para diversas aplicações no tratamento do MM), talido-mida (em quem responde mal à QT), "bloqueadores" de IL-6, entre outros.

Prognóstico:

A história natural da doença é de caráter progressivo, porém de forma lenta evolui inexoravelmente para o óbito Pacientes jovens costumam evoluir mais lentamente, com maior sobrevida.

A sobrevida média após o diagnóstico e tratamento com QT é de 36-40 meses, porém pode variar desde poucos meses até mais de 10 anos em raríssimos casos.

Há alterações citogenéticas que indicam melhor ou pior prognóstico, demostrando a importância da imunofenotipagem.

A dosagem de beta-2 microglobulina é considerada o principal fator prognóstico dos pacientes com MM. Esta protéina existe em quase todas as células e correlaciona-se com a massa tumoral total em divisão presente em neoplasias hematológicas (principalmente MM e linfomas). É forte indicador da remissão e recidiva da doença em pacientes com função renal preservada. Os de melhor prognóstico têm nível sérico < que 2 microgramas/ml, e o de pior > 6. Também pode ser utilizado como marcador de pacientes com MM não-secretor. Todavia, é uma técnica de difícil realização e é muito cara.

O MM, em alguns casos, pode leucemizar de duas formas: leucemia plasmocitária primária (quando na fase inicial da doença, e é mais comum em jovens) ou leucemia plasmocitária secundária (em fase tardia). Ambas caracterizam-se por plasmocitose = ou > 20% (ou em número absoluto: = ou > 2000 plasmócitos). As duas formas têm evolução, resposta ao tratamento e prognóstico sombrios.

Outras gamopatias monoclonais devem ser acompanhadas a longo prazo devido ao risco de malignização dessas, os quais sempre têm evolução grave e respondem pessimamente a qualquer terapêutica intituída.

O principal objetivo ao lidar com os pacientes vítimas do mieloma múltiplo é o de proporcionar melhores condições de vida.