1-  Conceito

    A Leucocitopoese é o nome dado a origem e maturação de células brancas ou leucócitos, à partir de células totipotentes, ou seja, células com alto poder de diferenciação encontrados na medula óssea. Células totipotentes também são responsáveis por formar hemácias e megacariócitos (que formam plaquetas). Então, as células totipotentes são responsáveis pela hemocitopoese e não exclusivamente para a leucocitopoese.
    Na formação do embrião antes do segundo mês de vida, o primeiro órgão hemocitopoético é uma parte derivada do mesoderma do saco vitelino. Neste local surgem ilhotas sangüíneas que são formadas por aglomeração de angioblastos. O sangue formado neste local não contem leucócitos, nem plaquetas e as hemácias estão nucleadas (eritroblastos primitivos megaloblásticos).
    Quando o embrião está no seu segundo mês de vida intra-uterina, inicia-se o "período hepatoesplênicotímico". O fígado e o baço passam a ser os órgãos hemocitopoéticos. O timo trabalha na maturação e produção de linfócitos para o embrião.Esses linfócitos T ainda não são capazes de realizar resposta imune, nem humoral nem celular, estando ainda num período de reconhecimento. No sangue do embrião neste período podemos encontrar leucócitos granulócitos, plaquetas, eritroblastos definitivos, com predomínio da hemoglobina fetal (HbS). A formação e o desenvolvimento do timo estão descritos no capítulo 2 (ítem 2.3.1).
    Quando o embrião está no seu terceiro mês sua clavícula começa a se ossificar e inicia-se a formação da medula óssea ( período medular-linfóide). Na medula óssea a célula totipotente (célula primitiva formadora das células do sangue) passa por diversas etapas de diferenciação e multiplicação, onde acabam formando células precursoras dos leucócitos. Essas células precursoras com alta atividade mitótica proliferam-se na medula e depois diferenciam-se em células maduras indiferenciadas na sua maioria ( com exceção dos linfócitos, pois seu desenvolvimento se faz nos órgãos linfáticos).
 
 

Fig.1.2 – Esquema que ilustra a maturação dos linfócitos, que passa por diversos compartimentos dos corpo. O linfoblasto do tecido linfóide é originada LCFC que vem da multipotente linfóide que migrou até os tecido linfóides. Observe a importância do timo na formação dos linfócitos T.  Linfócitos maduros também saem direto do timo, nas não fazem resposta imune.O Linfócito B pode ser formado tanto pela medula óssea como pelos tecidos linfóides no indivíduo.
As figuras são imagens microscópicas reais coradas pela hematoxilina-eosina
 

1.2 – Estágios da Leucocitopoese

    Na Leucocitopoese formam-se células com graus variados de diferenciação, morfologia e atividade mitótica. Cada tipo representando um estágio . Alguns estágios se completam na medula ósseas e outros se com pletam em órgãos linfóides. Vejamos agora os estágios que compõem a leucocitopoese:

1.2.1 – Células Fonte.

Células fonte são células com alto poder de diferenciação, que vão dar origem a todas as células do sangue. Não possuem alta capacidade mitótica ( proliferação) e mas tem auto-renovação, ou seja o seu número é quase que constante e quando faltam algumas  células, ocorre a formação de outras para ocupar o seu lugar, porém esta célula não tem a capacidade de  proliferação. Estão localizadas na medula óssea, onde iniciam a formação de células precursoras de leucócitos e de hemácias.
A medula óssea possui dois tipos de células fonte: a célula totipotente( ou célula tronco) e a célula multipotente (ou célula pluripotente). A célula multipotente pode ser subdividida em multipotente mielóide e multipotente linfóide. A etiologia* de "multipotente" é devido a célula ter uma múltipla capacidade diferenciação. O termo mielóide é usado para indicar que essas células permanecem na medula e o termo linfóide indicar que essas células migram para os tecidos linfóides ( linfonodos, timo, baço...)
    A célula totipotente é a célula de maior capacidade de diferenciação, sendo, portanto, a  primeira célula do estágio e auto-renovável. Ela forma a célula multipotente mielóide e multipotente linfóide que irão dar continuidade a diferenciação para formar as células do sangue.

2.2.2– Células progenitoras

    Segundo os professores do universidade de São Paulo  L.C. Junqueira & José Carneiro, as células progenitoras são as Células Formadoras de Colônias (CFC).
Essas células provém das células multipotentes, e possuem grande atividade mitótica e não são auto-renováveis (o inverso das células fonte).
    As CFC são particularizadas, ou seja existe um tipo de CFC para cada tipo de linhagem de células sangüíneas:
As células multipotentes linfóides nos órgãos linfóides (baço, linfonodos, timo..) que vieram da medula,  ou na medula óssea ,se diferenciam em célula linfocítica  formadora de colônia (LCFC). Isto ocorre sob estímulo da interleucina-7* principalmente, que é liberada por  células fonte.
    As células multipotentes mielóides dão origem, na medula óssea,  às células formadora de colônia eritrocítica (linhagem da células eritropoiéticas). Ocorre sob estímulo da eritropoetina *, que é livberada pelos rins.  Essas células multipotentes mielóides também se diferenciam em célula formadora de colônia megacariocítica, monocítica-granulocítica (MGCFC), eosinofílica (ECFC) e basofílica (BCFC), que se faz atravésde estímulos como a IL-3, IL-1, IL-6 (interleucinas) e GM-CSF (fatores estimuladores de colônias). O GM-CFC é produzido pelos  macrófagos e estroma da medula óssea. A colônia MGCFC, ainda se diferencia em células formadoras de colônia monocítica (MCFC) e granulocítica (GCFC).(veja fig.1.1)

2.2.3 -  Células precursoras

    Nesta fase se inicia a diferenciação morfológica da células .As células precursoras tem grande atividade mitótica  e não são renováveis. Todas são monopotentes, ou seja, cada precursora da origem a apenas um tipo de célula. Elas provém das células formadoras de colônias   e dão origem às células maduras que vão agir no organismo. É interessante destacar a densidade da cromatina nuclear, que vai sempre se tornando mais condensada até atingir o estágio maduro.
    O linfoblasto  está presente nos tecidos linfóides  ou medula  óssea e é mostrado na figura 1.2. Os linfoblastos B na medula óssea e  nos  órgãos linfóides dão origem aos pro-linfócitos B. Os pro-linfócitos B estão na medula óssea e muitos migram para os tecidos linfóides e os que estão nos tecidos linfóides  permanecem neles. Estas células dão origem aos linfócitos B ( esse conjunto de células citado vai formar as estruturas nodulares típicas dos órgãos linfóides, com exceção do timo). Essa maturação dos linfócitos B é estimulada pela IL-7*. A partir dos linfoblastos no medula óssea também se formam os pro-linfócito  NK que amadurecem nela sem migrair para órgãos linfóides e formam os linfonodos NK.
    Os linfoblastos T  estão predominantemente no timo e  vão sofrer maturação e originar pro-linfócitos T, que se dirigem ao sangue e atingem o baço, onde formam a bainha periarterial da polpa branca (ou corpúsculo de Malpighi ).Os linfócitos T maduros que saem direto do timo ainda não estão capazes de reconhecer o que é antígeno e o que é normal (próprio do organismo). Estes linfócitos passam por uma fase de reconhecimento, onde eles vão conhecer as substâncias, as proteínas, os tecidos... próprios do organismo. Os pro-linfócitos T também atingem os linfonodos, onde formam a zona paracortical. Os linfócitos T maduros nos órgão linfóides se diferenciam em subtipos: LT-helper, LT-supressor, LT-citotóxico . Nestes locais eles recebem os CD ( cluster-differenciation) que faz diversas funções  como a  ativação dos linfócitos e a identificação dos lifnócitos específicos por  células do sistema imune (S.I.) . Em laboratórios, o CD é usado para a sua identificação por técnicas imunocitoquímicas.A partir dessa fase de maturação nos órgãos linfóides os linfócitos T são capazes de realizar as respostas imune-específicas que forem solicitadas pelo organismo.
O  promonócito derivada da diferenciação do monoblasto ( ou MCFC) e dá origem ao monócito. O promonócito é uma célula grande, que se divide em 2   monócitos que passam a circular no sangue. Estes monócitos podem formar macrófagos e todo  sistema monocítico fagocitário* (SMF) (antigamente conhecido como sistema retículo endotelial ). Os monócitos podem se unir e formar células gigantes , osteoclastos, que são multinucleadas.
O desenvolvimento dos leucócitos  granulócitos  é mais complexo, e será detalhado a seguir, etapa por etapa à partir das células formadoras de colônia granulocítica (GCFC para neutrófilos, ECFC para eosinófilos, BCFC  para basófilos). Todas essa etapas se passam na medula óssea.
Promielócito -  Contém grânulos específicos junto com as granulações azurófilas. É específico porque cada classe de leucócito possui seus grânulos distintos que caracterizam cada tipo de célula, porém não pode ser diferenciado pelo microscopia. A cromatina nuclear é mais condensada, núcleo esférico, com nucléolos visíveis. Esta célula dá origem ao mielócito e é ilustrada na fig.1.3.
Mielócito – Este é o verdadeiro precursor dos granulócitos específicos, ou seja, podendo diferenciar morfologicamente o granulócito basófilo, granulócito eosinófilo e granulócito neutrófilo. Na microscopia óptica se observa o núcleo em forma de rim( reniforme) e a cromatina muito condensada. A grande concentração de grânulos específicos é que permite diferenciar os tipos de mielócitos.

Iremos descrever ,a seguir, o desenvolvimento dos granulócitos a partir dos mielócitos específicos

Desenvolvimento dos neutrófilos:
Com o desenvolvimento do mielócito neutrófilo se forma o metamielócito (fig.1.3), onde se inicia a formação de lóbulos. Nesta célula, os lóbulos se apresentam em forma de chanfradura. O metamielócito forma a "célula com núcleo em bastão", onde os lóbulos nucleares tem aspecto de bastão recurvado ( fig1.3). Este dá origem ao neutrófilos  maduro circulante.
Os neutrófilos em maturação  se localizam em compartimentos do organismo denominados de compartimentos funcionais dos neutrófilos. Este desenvolvimento descrito acima, pode ser estimulado por diversos fatores como a IL-3, GMCSF* e GCSF*.

Fig. 1.3 – Desenvolvimento dos leucócitos granulócitos a partir do mieloblasto. Este processo ocorre na medula óssea ou no fígado e baço do embrião na fase hepatoesplenicotímico.

Desenvolvimento dos eosinófilos:
 

O mielócito eosinófilo dá origem ao metamielócito eosinófilo, com morfologia semelhante ao metamielócito neutrófilo, porém possui grânulos acidófilos no citoplasma. Esta célula dá origem ao eosinófilo maduro circulante.

Desenvolvimento dos basófilos:

O mielócito basófilo dá origem ao basófilo maduro circulante, sem etapas intermediárias (fig1.3).
 
 1.3.2 -  Fatores estimuladores

Leucocitopoese e eritropoese são regulados por fatores estimulatórios que vão designar a população de células necessárias ao organismo. A eritropoese é regulada principalmente pela eritropoetina que é liberada pelos rins numa situação de hipoxia. Já a leucocitopoese possui um controle mais complexo, envolvendo vários tipos de células diferentes específicas para cada ocasião. Por exemplo: Numa infecção parasitária por Schistossoma mansoni, ocorre  uma eosinofilia acentuada, ou seja, há um grande estímulo para a produção de eosinófilos. Já uma infecção por vírus, na leucocitose prevalece os linfócitos, e numa infecção por bactérias prevalece os neutrófilos (polimorfonucleares) e macrófagos.
Cada etapa da leucopoese pode ser estimulada por fatores estimulatórios.  A IL-3, IL-1, IL6 e o GMCSF são significativos para a maturação dos polimorfonucleares, macrófagos, basófilos e eosinófilos.  A IL-7 é importante para o amadurecimento dos linfócitos B e T, por isso esta interleucina levou o nome de linfopoetina.

 3.1.1 – Mecanismo de ação e origem dos fatores que interferon na hemocitopoese

A IL-3 é liberada pelo LT, quando este é ativado (fig.3.2) e age na etapa de formação das células progenitoras (células da colônia), induzindo crescimento e indiferenciação das células. Esta interleucina é importante também para a ativação da fagocitose pelos macrófagos e liberação de mediadores da inflamação, como a histamina, pelos mastócitos.
A IL-1 e IL-6 também participa do mecanismo de indução das células fonte para formar células progenitoras. A IL-1 é o principal estimulador dos sistema imune, responsável também pela febre e outras funções  Ela é produzida por macrófagos em sua maioria, mas fibroblastos, células endoteliais e musculares lisas também a produzem. IL-6 é produzida pelo LT-helper 2 ativado.
 GMCSF é produzido principalmente por macrófagos ativados, e ele age também na indução do crescimento e diferenciação das células fonte à células progenitoras (célula formadora de colônia granulocítica-monocítica=GM-CFC) na medula e sua ação (e de outros fatores estimuladores) está esquematizada na figura 1.5. Os fibroblastos, células endoteliais e linfócitos também prduzem o GMCSF quando estimudas pela IL-1. O GCSF age somente sobre a célula formadora de colônia granulocítica e o MCFC sobre a monocítica.
 IL-7 é o fator de estimulação de linfócitos. Esta interleucina age sobre os pro-linfócitos B  e T dos tecidos linfóides e estimula o seu desenvolvimento até células maduras atuantes. Essa interleucina é produzida pelas células fonte da medula óssea, e vai circular pelo organismo por via hematogênica e atingir os tecidos linfóides, onde vai agir sobre os nódulos.
 Sobre os fatores inibitórios podemos citar em primeiro lugar o FNT (fator necrosante de tumor) alfa. Essa substância é liberada por linfócitos, mas principalmente por macrófagos ativados contra alguns protozoários ou outros parasitas. O FNT vai inibir o desenvolvimento das células fonte (totipotentes) da medula e com isso levar a um quadro de anemia e imunossupressão. Este caso ocorre principalmente na malária, onde a anemia ocorre por vários fatores (anticorpos anti-eritrócitos,  esquizogonia de hemácias) que se somam a essa deficiência da hemocitopoese. A imunossupressão agrava ainda mais o quadro da doença, pois faltam células (linfopenia) para o combate à infecção.
 

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