Conceito:
São síndromes mieloproliferativas, também denominadas leucoses. São neoplasias que acometem a medula óssea e se caracterizam pela proliferação medular anárquica, progressiva no tempo e no espaço, podendo acometer as linhagens mielóides (eritrócitos, granulócitos e plaquetas) ou linfóide, sempre alterando o sangue periférico, o que é evidenciado no caso das leucemias agudas pelo aparecimento de células jovens blásticas, muito indiferenciadas, na circulação. O mielograma revela profusa infiltração destas células leucêmicas. Evoluem agressivamente para o óbito quando não tratadas.
Obs: Linfomas diferem de leucemia por acometerem a linhagem linforeticulo-histiocitária (dentro da rede de drenagem linfática).
Classificação:
Há dois tipos de leucemias agudas:
Leucemia Mielóide Aguda:
Epidemiologia:
Acomete indivíduos de todas as idades e raças, entretanto mais de 50% dos casos ocorrem até os 20 anos de idade, apesar de ser a forma mais comum de leucose no adulto e compreender 10-15% dos casos de leucemia aguda na infância. Raro acima dos 80 anos. Verifica-se predomío na raça branca. 60% dos casos são no sexo masculino.
Indivíduos com síndrome de Down, síndrome de Patau, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Bloom, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, hemoglobinúria paroxística noturna, policitemia vera, síndromes mielodisplásicas têm predisposição de desenvolver LMA e secundariamente LLA.
Fatores ambientais como certos agentes químicos (pesticidas, herbicidas, benzeno, borracha, fumo, tintas, derivados de petróleo, óxido de etileno) ou fármacos (cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina), exposição laborial ou acidental à radiação ionizante, radioterapia e quimioterapia no tratamento de neoplasias prévias, infecções virais (principalmente pelo EBV, HIV e HTLV-1) também predispõem ao aparecimento das leucemias agudas.
Patogenia:
De acordo com os fatores predisponentes acima, teoriza-se que a associação de um ou mais destes fatores ou ainda a outros de etiologia não definida induzem uma falha no mecanismo genético regulador do ciclo celular. Os genes (protooncogenes) associados à síntese de fatores de crescimento e/ou diferenciação celular ou aos receptores desses podem sofrer mutações, convertendo-se em oncogenes por falhas nos sinais de transdução a partir do DNA.
O clone leucêmico da LMA pode parar em diferentes etapas do desenvolvimento celular em cada caso, porém são bloqueados em fase G0 ou G1 do ciclo, sendo incapazes de atingir a diferenciação completa.
Muitos genes estão envolvidos na patogênese da LMA, sendo que mutações específicas ocorrem em frequência variada nos diferentes tipos de LMA. Podemos citar algumas:
Classificação:
Existem 02 classificações principais: FAB (franco-americano-britânico) e MIC (morfológica, imunológica e citogenética). A segunda, bem mais complexa, propôs a reavaliação da primeira adicionando novas informações que têm importância terapêutica e até prognóstica, como a avaliação do clone leucêmico por imunofenotipagem.
A seguir a classificação FAB, que se baseia no aspecto morfológico das células que predominam nos esfregaços (células predominantes) de sangue periférico e da medula óssea (a biópsia está sempre indicada quando a punção revelar hipoplasia).
| Tipo: | Caracteríticas: |
| M0 | Blastos muito indiferenciados, citologia e imunocitoquímica não definem dados específicos, mas CD13 e CD33 +. |
| M1 | Blastos indiferenciados em alta % (> 30%). Pouca maturação para mieloblasto. Bastonetes de Auer às vezes. |
| M2 | Blastos indiferenciados (> 30%) e diferenciação até promielócito (< 20%). Bastonetes de Auer frequentes. |
| M3 | Grande porcentagem de promielócitos hipergranulares. Bastonetes de Auer comuns. |
| M4 | > de 20% de cels. monocíticas e > 20% de Pmc e MB na medula óssea e/ou sangue. Diferenciar de M2 e M5. |
| M5a | morfologia monoblástica (> 80%), porém com diferenciação até monocítica. |
| M5b | morfologia promonocítica (> 80% são promonócitos ou monócitos no sangue; mais indiferenciado na medula). |
| M6 | > 50% são eritroblastos e > 30% são mieloblastos ou promonócitos (associação com blastos M1, M2 ou M4). |
| M7 | pequenas céls. indiferenciadas (> 30%) "tipo linfoblastos" no sangue. Polimorfismo. Necessita biópsia medular. |
É importante ressaltarmos a sinonímia:
Leucemia bifenotípica - apresenta marcadores imunológicos para as linhagens mielóide e linfóide.
Leucemia M2 baso - foi recentemente reconhecida, é oriunda de precursores basófilos.
Note que na quase totalidade dos casos, apesar de existir uma célula predominante, existem morfologicamente e/ou imunologi-camente subpopulações celulares anômalas. Essa determinação antes e depois do tratamento é importante para detectar do-ença residual mínima de cada subpopulação.
Existem muitos marcadores CD (cluster differentiation) e de outras categorias que caracterizam os diferentes tipo de LMA. Dentre os pricipais marcadores imunológicos temos:
Quadro Clínico:
-Os sinais e sintomas refletem geralmente a infiltração leucêmica de um órgão, como por exemplo:
Diagnóstico Laboratorial:
Confirmado, na grande maioria, apenas com o hemograma e mielograma (nos casos difíceis lançar mão da biópsia medular), que revelam as alterações descritas na classificação FAB, vista anteriormente. A biópsia medular mostra se há fibrose, infiltração difusa ou não, edema/necrose, ou seja, condições de mau prognóstico. Bastonetes de Auer (inclusões eosinofílicas citoplasmáticas semelhantes a uma agulha) são considerados por alguns autores como patognomônica de LMA.
O sangue periférico geralmente mostra anemia normocrômica/cítica, blastemia, oligocitemia, granulocitopenia, plaquetopenia (a maioria abaixo de 100.000 plaq/mm3). Contagem de leucócitos varia de 5000 a 100.000 leuc/mm3. Contagens acima de 150. 000 provocam leucostase cerebral que leva a manifestações neurológicas.
Como já abordado, é de suma importância realizar o estudo da imunofenotipagem do clone leucêmico, quando possível, e estudos citoquímicos (coloração Sudan negro, peroxidases ou PAS positivos no aspirado de medula óssea [é negativo na LLA]). O estudo citogenético pode auxiliar no prognóstico:
Outros exames: dosagem sérica de ácido úrico elevada (risco de nefropatia e de gota), LDH elevado, fibrinogênio diminuído, TAP prolongado e presença de D-dímero se houver CID.
Antes de iniciar o tratamento com quimioterapia (QT) muitos exames devem ser realizados por motivos de determinação do tipo e grau de agressividade do tratamento a ser instaurado e prever o prognóstico. Importante realizar: (a) radiografias, USG e RM para detectar infiltrações de órgãos; (b) exame do LCR; (c) exame de urina e fezes; (d) bioquímica de rotina para avaliar funções hepática e renal; (e) fundoscopia; (f) coagulograma; (g) culturas de sangue, urina, fezes, escarro e orofaringe; (h) ecocardiograma e ECG; (i) reações sorológicas (hepatite A e B e HIV), além daqueles exames diagnósticos antes descritos.
A) Medidas de suporte:
B) Tratamento específico:
Visa exterminar ou controlar o clone leucêmico. É primariamente realizada com QT em combinação. Os esquemas incluem vá-rios protocolos com diferentes drogas, como o protocolo DAT: daunomicina (DRM) + citarabina (Ara-C) + tioguanina (6TG), sendo que quando a LMA é de tipo M4 ou M5 adiciona-se a estas drogas a epipodofilotoxina (VP16/213). Outras drogas utilizadas no tratamento da LMA em diferentes combinações são: antraciclinas (rubidazona, idarrubicina, epidoxorrubicina), mitoxantrona, ciclofosfamida, L-aspariginase, corticosteróides (prednisona e prednosolona), vincristina, m-Ansacrina, 5-Azacitidina, carmustina (BCNU), methotrexate, ácido transretinóico, trióxido arsênico, vitamina D3, aclacinomicina, fludarabi-na, entre outros, em diversas indicações mais ou menos específicas nos vários tipos de LMA. Notar que o tratamento da LMA inclui a indução de aplasia medular.
O tratamento com QT possui algumas fases:
É importante realizar hemograma, mielograma e biópsia medular periodicamente antes e depois da RC, sendo a frequência de realização destes variável, dependendo da etapa do tratamento.
Situações especiais:
O tratamento com TMO leva à RC em 30-50% dos casos quando há doador compatível. Indicado em crianças e jovens com alto risco de recidiva, que normalmente suportam a mielossupressão violenta com QT (ciclofosfamida) e irradição corpórea total necessária para a preparação do TMO. Pode ser autólogo ou alogênico, sendo que recidivas são mais frequentes com a primeira, apesar de menor índice de morbidade e mortalidade. Para que o transplante seja efetivo é necessário uma pequena reação enxerto versus hospedeiro, que é benéfica por estar associada ao fenômeno enxerto versus leucemia (um efeito antileucêmico das células transplantadas mediado por células T CD4+ e NK e LAK), e que ocorra "pega" do enxerto (ou seja, que ele se adapte ao microambiente medular), pois caso contrário será necessário um segundo TMO. Transplantes autólogos são mais indicados em alguns pacientes com mais de 60 anos de idade.
Prognóstico:
Consegue-se RC em até 85% dos casos, todavia sua duração depende de muitos fatores, sendo que alguns são citados a seguir. O termo "cura" só é aplicado nos pacientes com RC por 05 anos após o término do tratamento.
Leucemia Linfóide Aguda:
Epidemiologia:
A maioria dos casos (mais de 70%) ocorre em menores de 20 anos de idade (pico entre 3-4 anos, aumentando novamente após os 40 anos). É a forma mais comum de leucemia no infante. Acomote mais frequentemente o sexo masculino. Raro em idosos (acima de 60 anos: < 5% dos casos). Corresponde a 20% das leucoses nos adultos.
As mesmas doenças e síndromes genéticas ou adquiridas, e os mesmos fatores ambientais citados como predisponentes a provocar LMA, são também atribuídos à LLA, porém de maneira menos evidente em muitos casos.
Patogenia:
O desencadeamento da proliferação neoplásica parece ocorrer de maneira similar àquela citada na LMA.
De forma mais bem definida foi determinada a associação entre a infecção pelos retrovírus (HTLV-1 e HIV) com maior risco de desenvolver LLA. Eles integram-se ao DNA hospedeiro e podem transformar os linfócitos em células leucêmicas. Em regi-ões com alta incidência destas viroses têm-se verificado esta associação.
Aquelas patologias que se associam a maior risco de LLA são caracterizadas por sítios frágeis em certos cromossomos, de grande instabilidade, o que facilita à "quebra" de determinados pontos (breakpoints) mais ou menos específicos diante de "fatores mutagênicos". Há oncogenes que se encontram nesses sítios, por exemplo:
Classificação:
As LLA podem ser de dois tipos: tipo B (mais frequênte) ou de tipo T, dependendo da linhagem a ser acometida. A classificação mais utilizada é a do grupo FAB, que se baseia na morfologia observada no hemograma e mielograma:
| Tipo: | Características: |
| LLA tipo L1 | blastos pequenos e homogêneos, difícil observar nucléolos. |
| LLA tipo L2 | blastos de tamanho variável, heterogêneo, nucléolos grandes visíveis. Diagnóstico diferencial com LMA-M7. |
| LLA tipo L3 | blastos grandes, citoplasma basófilo e vacuolizado. Forma de pior prognóstico. |
Existe ainda uma classificação mais abrangente (MIC) para a LLA, tal como para a LMA.
O principal objetivo dessas classificações é separar LLA de LMA, especialmente naqueles casos muito indiferenciados, além de determinar terapêutica adequada e prognóstico.
Importante:
Quadro Clínico:
Idêntico ao da LMA, porém na LLA é mais comum adenomegalia e esplenomegalia, além de fenômenos compressivos decor-rentes de infiltrações e neuroleucemia. No homem é frequente a infiltração dos testículos por células leucêmicas (necessário bi-opsiar para acompanhamento da doença). Pneumonia por Pneumocystis é mais comum na LLA.
Diagnóstico Laboratorial:
O hemograma permite a classificação morfológica, já descrita. Encontra-se anemia normocrômica/cítica, oligocitemia, granulo-citopenia, plaquetopenia (a maioria < 100.000 mm3), além da elevada blastemia. A contagem leucocitária varia normalmente entre 5000-100.000 células/mm3.
O mielograma revela hipercelularidade com grande substituição das células normas pelo clone linfoblástico leucêmico (mínimo de 30%). Auxilia também na classificação FAB.
Importantes exames citoquímicos são o do Sudan negro e da peroxidase, ambos negativos na LLA (positivos na LMA). PAS é positivo. Não há bastonete de Auer.
A morfologia e a citoquímica não diagnosticam todos os casos, sendo muitas vezes necessário realizar maiores estudos como o da citogenética, sendo que certas anomalias determinam melhor ou pior prognóstico, por exemplo:
Usando-se imunocitoquímica e citometria de fluxo a imunofenotipagem separa as LLAs das LMAs, além das LLA tipo B das de tipo T. Também é de suma importância para detectar doença residual mínima, comparando as avaliações pré e pós tratamento Alguns anticorpos marcadores são:
Outros exames: ácido úrico elevado (risco de nefropatia e de gota), LDH elevado e fibrinogênio diminuído.
O tratamento específico varia se o paciente é adulto ou pediátrico, como exposto a seguir:
A) Tratamento específico no adulto:
O tratamento quimioterápico possui todas aquelas fases como na LMA: indução da remissão (espera-se RC após 4-5 semanas), consolidação da remissão, QT de manutenção (2-3 anos no mínimo) e às vezes intensificações precoces e/ou tardias (reinduções). Visa atingir a RC. Também usa-se QT intratecal (com methotrexate, citarabina ou dexametasona) e/ou irradiação em incidência cerebral (mais indicada em crianças, apesar dos riscos) para evitar a neuroleucemia. Nos casos que já tenham infiltração leucêmica do SNC o tempo de QT intratecal deve ser mais prolongado.
Os protocolos de QT para indução se baseiam no uso de um corticosteróide (prednisona ou prednosolona) associada à vincristina. Para aumentar bastante o tempo e a porcentagem de RC utiliza-se também L-asparaginase ou daunomicina. Nos caos de mau prognóstico/alto risco podemos associar uma quarta ou até quinta droga, por exemplo: ciclofosfamida, adriamicina ou arabinoside citosina. Protocolos com 5 drogas são usadas mais em jovens, apesar de que a LLA do adulto sempre deve ser encarada como de alto risco.
A manutenção é feita com drogas iguais, em doses normalmente menores, ou diferentes, como o methotrexate, citarabina, tioguanina, 6-mercaptopurina, BCNU, actinomicina. Nas leucemias com leucocitose > 35.000 mm3 ou idade superior a 35 anos ou LLA-T melhores resultados na fase de consolidação e manutenção podem ser obtidos usando-se VM26 (teniposide) e citarabina. O objetico da QT de manutenção é manter leucócitos < 3.500 mm3.
Órgãos infiltrados podem ter indicação de irradiação local como medida paliativa.
Uma importante droga adjunvante no tratamento QT é o CSF-G.
TMO em adultos do LLA só é indicado em pacientes mais jovens (máximo: 55 anos). Há quem indique TMO após alcançada a RC (o que atingiria melhores resultados). Pode ser realizado transplante alogênico ou autólogo (preparada com anticorpos monoclonais anticélulas blásticas), este último realizado normalmente quando não se encontra doador compatível. O TMO autólogo tem maior chance de recidiva e maior índice de morbimortalidade. O sucesso com a TMO varia de 30-60%. O preparo para o transplante utiliza ciclofosfamida em altas doses e irradiação corpórea total, que visam aniquilar qualquer doença re-sidual.
B) Tratamento específico na criança:
Os termos risco padrão e alto risco nas crianças correspondem a idade de 2-10 anos e < 2 anos ou > 10 anos de idade, res-pecticamente, além dos outros fatores comuns que indicam bom ou mau prognóstico nas LLAs em geral..
O protocolo de QT empregado para induzir remissão nos casos de risco padrão é: vincristina + prednisona + L-asparaginase (ou alguma antraciclina).
A QT indutiva para alto risco é mais agressiva, utilizando-se maiores dosagens das drogas citadas anteriormente associadas a outras, como por exemplo: citarabina, PDN, daunomicina, tioguanina, methotrexate, entre outras, que podem ser usadas também nas fases de consolidação, manutenção e intensificações em diferentes protocolos.
Nos casos recidivados utiliza-se QT de segunda linha, que inclui: VP16, citarabina, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, VM26, em protocolos variados.
A prevenção e tratamento da neuroleucemia são essenciais. Os QT comumente empregados não atravessam a barreira hema-toencefálica, transformado assim o SNC (e os testículos também), em verdadeiros "santuários" leucêmicos, daí, no caso do SNC a indicação de QT intratecal + irradiação cranioespinhal (não realizada em alguns centros de radioterapia por alta inci-dência sequelar com a dose preconizada de 18 Gy no total).
TMO em crianças comumente é empregada nos casos de alto risco de recidiva, pois mesmo que QT leve à RC a mior destes casos, geralmente é por pouco tempo. A TMO é indicada quando atinge-se a RC nesses casos. O preparo para o tranasplante é realizado de forma similar ao do adulto, podendo ser: singênico (irmãos gêmeo), autólogo (porém preparada como nos adultos) ou alogênico (quando há doador compatível). Os singênicos têm maior recidiva que os alogênicos, pois como dito na LMA, é importante um certo grau de efeito transplante x leucemia.
Transplante de células CD34+ (stem cells) é uma alternativa ao TMO. Tais células são obtidas do sangue periférico de doadores compatíveis e mais recentemente, com uma nova técnica, através do sangue obtido do cordão umbilical (já que as células do recém-nato não possuem maturidade imunogênica, resultando na possibilidade de transplantar tais células em pacientes que não são compatíveis; o problema desta técnica é o pouco sangue que se consegue obter do cordão umbilical [100 mL em média]).
Prognóstico:
Além de alguns fatores citados no texto associados a melhor ou pior prognóstico, podemos citar ainda:
Resposta ao tratamento e evolução:
-Nos adultos: RC em até 70% dos casos com protocolos utilizados para risco padrão, sendo menor a porcentagem nos casos de alto risco (em torno de 35-40%). A longo prazo tais números caem. Cura é definida por RC por mais de 5 anos após terminado o tratamento. TMO alcança RC, nos casos em que é indicado, em até > 85%.
-Nas crianças (entre 2-10 anos de idade, principalmente): RC > 85-90% dos casos, com maior tempo livre de doença. TMO atinge RC em > 90% dos casos em que é indicado. A longo prazo, como nos adultos, tais números caem, mas em proporção menor. O tempo de RC tanto na LLA infantil quanto na LLA do adulto varia de acordo com o caso.