1 - Definição

   A resposta imune assim como todos os sistemas biológicos, está sujeita a uma variedade de mecanismos de controle que servem para devolver ao sistema o estado de repouso quando a resposta a um determinado antígeno não mais for necessária. Uma resposta imune eficiente é o resultado final de interações entre o antígeno e uma rede de células imunologicamente competentes. A natureza da resposta imune, qualitativa e quantitativamente, é determinada por muitos fatores, incluindo a maneira e via da administração do antígeno.  

2 - Regulação pelo antígeno

As células T e B são ativadas pela antígeno seguindo-se a ligação eficiente de seus receptores específicos de antígeno. No caso da célula T esta ligação não é do antígeno propriamente dito, mas sim da peptídios antigênicos processados ligados às moléculas de classe I ou II ( complexos de histocompatibilidade) . Após a ativação, a célula T responde com a produção de citocinas e seus receptores correpondentes permitindo, desta forma, a expansão clonal e a expressão da função efetora. No caso da célula B, a expressão do receptor de citocina, a expansão clonal e a diferenciação também ocorrem como uma conseqüência da ativação. A cél. formadora de anticorpo resultante secreta grandes quantidades de anticorpo específico para o antígeno desencadeante. Uma resposta imune eficiente remove o antígeno do sistema e, como a exposição repetida ao antígeno é necessária para manter as células T e B em fase ativa de expansão, as células então retornam ao estado quiescente.

Alguns antígenos ( como parasitas intracelulares) podem não ser eliminados tão eficientemente e assim, uma resposta imune contínua se instala, às vezes, com conseqüências patológicas.

3 - Regulação por anticorpos

O próprio anticorpo é capaz de exercer uma forma de controle por retroalimentação. A administração passiva de anticorpo IgM juntamente com o antígeno favorece a resposta imune ao antígeno enquanto que o anticorpo IgG suprime a resposta. Embora os experimentos originais tenham se desenvolvido utilizando anticorpos policlonais, estes achados foram reproduzidos com anticorpos monoclonais. A capacidade do anticorpo passivamente administrado ( ao invés de produzido endogenamente) em deprimir a resposta imune tem muitas conseqüências clínica graves. Certas vacinas ( sarampo e caxumba) normalmente não são dadas às crianças antes de um ano de idade, na medida que o nível de anticorpos IgG de origem materna permanece alto por pelo menos 6 meses após o nascimento. A presença de IgG adquirida passivamente na época da vacinação resultaria em uma respota imune inadequada no bebê.

No entanto, a capacidade do anticorpo administrado passivamente em deprimir as respostas imunes pode também se revelar uma vantagem. Em casos de incompatibilidade pelo fator Rh (para previnir a eritroblastose fetal), a administração de anticorpo anti-D para mãe Rh- , impede a sensibilização primária pelas células Rh+ do feto, provavelmente pela remoção do antígeno estranho, neste caso, eritrócitos fetais, da circulação materna.

 

Detalhes teóricos complexos Os mecanismos pelos quais o anticorpo modula a resposta imune não estão completamente definidos. No caso do favorecimento pela IgM há duas possíveis interpretações. Uma envolve o desenvolvimento de uma resposta antidiótipo ao monoclonal administrado, que amplifica a resposta imune. A outra, envolve um efeito de anticorpo administrado passivamente no englobamento, processamento e apresentação do antígeno, devido à ligação de complexos imunes contendo anticorpos IgM a certas células apresentadoras de antígenos através de seus receptores Fc. Supressão pelo anticorpo Com relação à supressão mediada pela IgG existem também várias maneiras pelas quais o anticorpo pode agir. Numa situação, o anticorpo passivamente administrado liga-se ao antígeno em competição com as células B. O impacto da IgG neste caso é altamente dependente da concentração do anticorpo e da sua afinidade pelo antígeno, comparada à afinidade dos receptores da célula B. Apenas células B de alta afinidade podem competir com sucesso pelo antígeno. Este mecanismo é independente da porção FC do anticorpo. O anticorpo IgG também possui efeito dependente de Fc. Os experimentos que demonstraram este fato foram desenvolvidos in vitro dada à dificuldade de se trabalhar com os fragmentos F(ab)2 in vivo. Os experimentos demonstraram que imunoglobulina pode inibir a diferenciação de células B por promover a ligação cruzada do receptor de antígeno com receptor da célula B. Doses de anticorpo, insuficientes para inibir completamente a produção de anticorpos têm o efeito de aumentar sua afinidade média, porque apenas as células B com receptores de alta afinidade podem competir, adequadamente, pelo antígeno, com o anticorpo livre. Por esta razão, a retroalimentação (feedback) pelo anticorpo é considerada um fator importante no direcionamento do processo de maturação da afinidade. Em conclusão, a função de feedback negativo dos anticorpos se devem a: Anticorpos eliminam e neutralizam os antígenos, e portanto, removem o estímulo iniciador para a resposta imune; Anticorpos IgG inibem diretamente a ativação dos linfócitos B (por meio da ligação a receptores para FC nos linfócitos B); Complexos antígeno-anticorpos podem regular as resposta dos linfócitos , inibindo a ativação dos linf T ou induzindo as células T supressoras antígeno-específicas; Complexos antígeno-anticorpos podem alterar as cascatas de citocinas. De fato, os macrófagos expostos a complexos imunes produzem um antagonista do receptor de IL-1 que inibe por competição a ligação da IL-1 ao seu receptor.

4 - Regulação por linfócitos

As células T claramente modulam a resposta imune num sentido positivo ao proporcionar o auxílio da célula T. Além disso, o tipo de ajuda que é gerado ( linf T helper1 x linf T helper 2) afeta a natureza da resposta imune, favorecendo ou a imunidade humoral ou a imunidade celular. Some-se a isto a evidência nítida de que as células T são capazes de suprimir as respostas imunes. De particular interesse foram as observações em modelos experimentais de doenças auto-imunes, que as células CD4, geradas após a administração de altas doses de auto-antígenos, impedem indução de auto-imunidade. Por exemplo, demonstrou-se que as células T CD4 impedem o desenvolvimento de autoanticorpos à tireoglobulina.

Pesquisas recentes têm sugerido que a produção de citocinas como TGF-beta ( Transformator Growning Factor - fator de cresicimento transformador), IL-4 e IL-10 pelas células T helper podem suprimir total ou parcialmente a resposta imune. A produção de diferentes citocinas por diferentes subpopulações de células T auxiliares provavelmente fornece uma explicação para certas observações concernentes à regulação da síntese da IgE. As respostas pela IgE são geralmente de curta duração, na medida em que a principal resposta ao antígeno é pela IgG. No entanto, foi demonstrado que a resposta pela IgE pode ser incrementada por uma variedade de tratamentos dirigidos contra as células T, incluindo um soro antitimócitos, radiação subletal, timectomia e esplenectomia na fase adulta. Dessa forma, diminuindo a população de células T, há um aumento da síntese de IgE. As respostas imunes aumentadas assim obtidas podem ser suprimidas pela transferência de cels T. Sabe-se que as citocinas derivadas das células T, como IL-4 ou IFN-gama influenciam a produção de IgE, sendo que a IL-4 favorece a produção enquanto que o IFN-gama suprime. Assim, parece que as células T podem mediar a supressão da síntese de IgE pela produção de IFN-gama.

Experimentos recentes demonstraram que as resposta imune desreguladas aparecem em ratos quando as células Thelper-2 ( CD4), que normalmente produzem IL-4 e IL-10, são removidas dos animais. Isto fornece sugestão clara de que a regulação da resposta imune pelas células Thelper-2 é um processo fisiológico normal.

5 - Controle genético das respostas imunes

Há muitos sítios potenciais nos quais os fatores genéticos poderiam ter uma papel no controle da resposta imune. Foi na última metade do século dezenove que Jacobi notou que fatores genéticos influenciavam a suscetibilidade a doenças. A observação de que a difteria tendia a ocorrer em famílias motivou uma proposta de que a resistência ou suscetibilidade de um indivíduo a Corynebacterium diphtheriae poderia ser um caráter herdado. Esta proposta foi apoiada pela descoberta de que diferentes linhagens de cobaias apresentavam diferentes padrões de resistência à diferia, e que esta característica era herdada.

Em 1943, Fjord-Scheibel, utilizando cruzamentos seletivos de linhagens de cobaias que apresentavam alta e baixa capacidade de resposta à toxina diftérica, demonstrou que a produção da antitoxina diftérica era controlada por uma gene dominante, cujo padrão de herança seguia os princípios Mendelianos. Este estudo foi a primeira demonstração das dominância da alta reatividade, já que 90% da progênie das duas linhagens de alta reatividade eram produtores de antitoxina na primeira geração, enquanto somente após cinco gerações de endocruzamento entre não-produtores obteve-se 90% da progênie como não produtores.

Nos últimos anos, foram realizados avanços consideráveis na imunogenética: a elucidação das estruturas das moléculas de classe I do complexo de histocompatibilidade principal (CHP ou MHC) e, por analogia, das de classe II, a análise dos resíduos polimórficos nos CHP e sua influência na ligação de peptídios, a capacidade de monitorar o repertório de cels T com o desenvolvimento de reagentes e métodos para detecção do RCT ( ou TCR), contribuiram para uma explosão nas informações sobre as influências de fatores genéticos nas respostas imunes. Nem sempre as influências na resposta imune estão ligadas ao CHP. Por exemplo,a imunodeficiência combinada grave é devida à falta de um gene recombinase, e a deficiência de adesão do leucócitos é causada por mutações na subunidade beta-integrina, que leva a uma falha de expressão.

A resposta imune depende de ativação de clones de linfócitos. As células T reconhecem antígenos apenas quando estes são apresentados como peptídios complexados a antígenos de classe I ou II do CHP, através de receptores chamados RCT. O reportório das células T periféricas é influenciado pelos auto-antígenos endógenos polimórficos e pelos antígenos CHP do indivíduo. A capacidade do peptídio em se ligar ao CHP é afetada pela seqüência de aminoácido nos sítios combinatórios das moléculas do CHP. A elucidação da estrutura tridimensional do HLA-A2 e HLA-Aw68 humano permitiu a determinação das posições dos resíduos polimórticos; foi demonstrado que eles situam-se na fenda da qual o peptídio se liga e influenciam a afinidade entre um determinado peptídio e o CHP.Assim, o extremo polimorfismo das moléculas do CHP tem um efeito profundo na ligação do peptídio e como conseqüência, na ativação da célula T.
As células T, durante seu desenvolvimento, estão sujeitas a dois processos de seleção no timo:

• Seleção positiva, baseada na interação do RCT( Recetor de Cél. T) ou TCR( em inglês)
• Seleção negativa, como resultado de uma interação de alta afinidade entre o RCT e o peptídio apresentado pelo CHP nas células derivadas da medula óssea presentes na medula tímica.

Seleção positiva no timo

Os estudos iniciais nesta área empregavam protocolos complexos envolvendo timectomia, irradiação, reconstituição da medula e enxerto de timo. Com estas técnicas foi possível demonstrar que as células T citotóxicas eram altamente específicas e destruiriam apenas as células-alvo que possuíssem os mesmos antígenos CHP presentes no timo em que a célula T sofreu processo de maturação. Estes juntamente com outros dados, sugeriram que a célula T em fase de maturação era educada para reconhecer o antígeno apenas no contexto de CHP originalmente encontrado no timo. Uma molécula específica de classe I do CHP é codificada por um gene alelo específico. A presença deste alelo específico faz com que ocorra uma alteração específica nas cadeias RCT,e aumenta a diferenciação em células CD8 positivas muito maior que CD4, com RCT específica de acordo com o alelo.

Exemplo: O vírus da coriomeningite linfocítica é apresentado a molécula de classe I H-2D. No gene do CHP, a presença do alelo H-2D é responsável pela diferenciação no timo ( camada cortical) de muitos linfócitos imaturos em linfócitos maduros T citotóxicos com RCT ( ou TCR) específicos para a ligação com o CHPclasse I H-2D. Isto demonstra que este receptor RCT com cadeias específicas contra o vírus é selecionado positivamente na timo do indivíduo que apresenta este alelo ( em seu DNA).

Seleção negativa no timo

Quando camundongos transgênicos ( contendo o gene do RCT específico para a glicoproteína do vírus da coriomeningite linfocítica, que se liga ao CHP classe I H-2D) foram infectados na vida neonatal com o vírus, estes camundongos se tornam tolerantes ao vírus e portadores. Quando as populações de células T, em fase de amadurecimento são examinadas, observa-se uma redução importante no número linfócitos CD8 ( LTc), sugerindo que a deleção clonal das células T ocorreu numa fase precoce da ontogenia,considerando que esta seleção negativa ocorra com o resultado da apresentação de antígenos a células T imaturas na medula tímica , por células derivadas da medula óssea.

LINFÓCITOS T SUPRESSORES

Os linfócitos T supressores compreendem uma classe de linfócitos dos quais se acredita serem distintos dos linfócitos T- auxiliares e linfócitos T citotóxicos, e cuja função é a inibição da fase de ativação das respostas imunes. A partir de vários estudos , evoluiu a hipótese de que a função das células supressoras é a inibição das células B antígeno-específicos funcionalmente competentes.

Os linf. T supressores podem ser importantes em duas situações: primeiramente , eles podem ser críticos na prevenção das resposta imune aos antígenos próprios, que não são acessíveis aos linfócitos imaturos e, portanto, não podem induzir à tolerância. Por exemplo, proteínas próprias que não atingem o timo não podem induzir a deleção de clones de linfócitos T potencialmente auto-reativos. Em segundo lugar, as células supressoras podem inibir as resposta imunes a antígenos estranhos. Na década de 70, muitos sistemas experimentais foram usados para o estudo dos linfócitos supressores, e sua função excessiva ou deficiente foi invocada como a base primária para uma séria de anormalidades imunológicas.

 

Os linfócitos T supressores possuem as seguintes propriedades:

Os linf. T supressores são geralmente induzidos pela mesmas condições de imunização que induzem a anergia clonal dos linfócitos, como elevadas concentrações de antígenos protéicos ou haptenos quimicamentes reativos administrados sem adjuvantes, ou injetados por via intravenosa. São células CD8 +. Seu crescimento e diferenciação é dependente de cels. CD4+ São específicos para antígenos, como as proteínas ou os haptenos, ou para determinantes idiotípicos dos receptores dos linfócitos, ou anticorpos secretados.

Mecanismos inibitórios nas células supressoras

As células supressoras podem podem produzir um excesso de citocinas com função inibitória. Visto que as citocinas exercem tanto efeitos estimulatórios quanto inibitórios sobre os linfócitos, a natureza e a magnitude da resposta imune geral são determinadas pelas proporções relativas das diferentes citocinas, no sítio da ativação imune. Por exemplo, o fator de crescimento transformador-beta ( TGF-B) é um poderoso inibidor da proliferação dos linfócitos T e B, e o interferon-gama, inibe a proliferação dos linfócitos B. Portanto, um excesso de TGF-beta ou de IFN-gama pode inibir resposta imunes, e células que secretam grandes quantidades destas citocinas podem funcionar como células supressoras. As células supressoras podem absorver os fatores de crescimento de diferenciação necessários. Eles podem adsorver IL-2 e outras citocinas que provomem a proliferação clonal. As células supressoras podem ter atividade citolítica. Os linfócitos T antígeno-específicos CD8+ podem lisar células portadoras de antígenos estimuladores, em associação com moléculas do CHP. Está citólise resulta do contato direto intercelular ou da secreção de citocinas como o fator de necrose tumoral e a linfotoxina, que lisam outras células.É possível que possam lisar especificamente linfócitos T auxiliares, que expressam determinantes antigênicos proteicos estranhos ( epítopos).

CONTROLE DA RESPOSTA À INFECÇÃO POR GENES LIGADOS AO CHP

Os genes ligados ao CHP têm um papel importante na resposta imune a agentes infecciosos e também a autoantígenos. Em alguns casos, o gene envolvido é um gene CHP propriamente dito, mas em outros casos ele é simplesmente um gene ligado ao CHP.

A primeira observação de que genes no CHP ( Ts-1 e Ts2) poderiam influenciar as resposta aos parasitas, envolvia a suscetibilidade à Trichinella spiralis. Se se infecta diferentes linhagens recombinantes de camundongos com T. spiralis, pode-se observar que a resistência ou suscetibilidade é afetada pelo loco I-E ( um região do gene do CHP). As linhagens de camundongo que expressam I-E parecem ser suscetíveis. Um outro gene CHP ligado que influencia a resposta ao T. spiralis foi descrito, mas neste caso, ele não é um gene codificador do CHP mas um outro gene em desequilíbrio de ligação.

Também foi demonstrada a influencia da região I-E na suscetibilidade à Leishmania donovani, através da utilização de camungondos congênitos para H-2 (um dos genes envolvidos com a resposta imune, onde pode se encontrar o I-E), mostrando que os animais tem expressavam o gene I-E eram incapazes de combater a leishmaniose visceral. O envolvimento direto dos produtos I-E nesta suscetibilidade foi demonstrado pela capacidade do anticorpo anti-I-E de favorecer a eliminação do parasita, pelo camundongo.