2. - Resposta imune celular inespecífica
2.1 - Atividade dos macrófagos e dos polimorfonucleares (PMN’s):

Os macrófagos são células que derivam da migração dos monócitos sangüíneos para o tecido.  As suas características morfológicas e bioquímicas são descritas no capítulo referente às células do sistema imune, e posteriormente abordaremos novamente a função das enzimas hidrolíticas.
A função dos macrófagos se baseia principalmente na fagocitose. Fagocitose significa “ ingestão de alimento”, fagócito significa “célula que come” e macrófago  “célula grande que come”. Os macrófagos sendo fagócitos, irão se aproximar do antígeno e identificar se essa substância é um antígeno ou não, assim como um animal cheira um material e verifica se ele é um alimento ou não. Se essa substância tem um peso molecular grande, não faz parte do mapa genético do organismo (que o macrófago tem) ou é uma substância de grande complexidade molecular, ele irá fagocitar, porém com uma maior lerdeza e dificuldade. Entretanto, se esta substância estiver envolvida por um anticorpo (IgG p. exemplo), o macrófago irá identificar  mais rapidamente que essa substância é um antígeno, e irá fagocitá-la imediatamente. Por que isto ocorre? Devemos nos lembrar no que foi dito no capítulo sobre células do sistema imune a respeito dos receptores de membrana dos macrófagos. Neste capítulo falamos a respeito do FCgamaR é o receptor de imunoglobulina na membrana dos fagócitos. Então,podemos concluir que: quando a imunoglobulina (envolvendo o antígeno) se ligar ao FCgamaR,  irá desencadear uma série de reações químicas dentro do macrófago, fazendo-o acreditar que a substância é um antígeno verdadeiro, e então realizará rapidamente a emissão de pseudópodes (englobamento).
Após o englobamento do antígeno, formará uma vesícula chamada de fagossoma e fica envolvido dentro do citossol. Os lisossomas que estão soltos no citoplasma contém enzimas hidrolíticas que estão inativadas pelo pH relativamente alto. O fagossoma se une ao lisossoma e forma o fagolisossoma. O pH no fagolisossoma abaixa, devido a entrada de prótons que vem do citoplasma. Essa acidez ativa as enzimas hidrolíticas que vão despedaçar o antígeno. Se o antígeno for uma bactéria, a morte é devido a ação de radicais livres derivados do oxigênio, como o superóxido, o  peróxido de hidrogênio ou radical hidroxila que podem oxidar a membrana da bactéria. Dentre as enzimas hidrolíticas encontramos a fosfatase ácida e a lisozima. Esta última  quebra a parede celular de peptidoglicano das bactérias gram positivas. Essa degradação ocorrida dentro do fagolisossoma é chamada de digestão intracelular.  É de grande importância que saibamos que o interferon gama é uma citocina que vai estimular eficientemente a fusão do fagossoma com o lisossoma e  é produzido por linfóticos T helper. O INF-gama  tem a função de estimular a fagocitose através desse mecanismo e também de estimular a expressão do MHC classe II. Obs:. O interferon gama possui inúmeras funções em outras células, e não exclusivamente nos macrófagos. Os aminoácidos, açucares monossacarídeos,  íons,  ATP e outras substâncias aproveitáveis saem pela membrana da vesícula. Porém os peptídeos determinantes antigênicos (epítopos) são levados à superfície para se unir ao MHC classe II.Mas sobram determinados elementos sem importância para a célula ou indigerível que irão continuar dentro do fagolisossoma. Esta vesícula passa a se chamar de corpo residual e  pode ser eliminado da células por exocitose.

Na resposta imune específica ocorrida em macrófagos, a vesícula com o antígeno irá sofrer a digestão intracelular, mas na vesícula irá permanecer um grupo de moléculas ( peptídeos) que se irão desencadear a resposta específica. Cada peptídeo desse é  chamado de epítopo ou determinante antigênico e normalmente é formado pela união de quatro aminoácidos. Um antígeno possui diversos epítopos que irão ser apresentados aos linfócitos. Esses epítopos da vesícula serão levados a membrana do macrófago e cada um se ligará lateralmente ao MHC-II para entrar em contato com o linfócitos T helper. Os LTh ativados sofrem a expansão clonal de LT específicos para cada tipo de epítopo. Irão formar também células T específicas de memória para guardar a informação do epítopo (para a resposta imune secundária).

O macrófago ativado ou outra célula apresentadora de antígeno inicia a produção e a exocitose de interleucina 1 (IL-1), que vai estimular os LT helpers a aumentar o seu metabolismo interno e produzir citocinas (interleucinas e interferon). O linfócitos T helper em grande número irá produzir o interferon gama que, além de ativar a fagocitose, irá ativar a expressão do MHC-classe II nos macrófagos. O MHC (Major histocompatibility complex) é o complexo de histocompatibilidade principal, que irá identificar e se ligar  aos  mais linfócitos T helpers (CD4).
 O MHC é composto de 2 cadeias polipeptídicas (uma pesada (beta)  e uma leve (alfa)) que possuem regiões glicídicas. Essas cadeias são expressas na membrana celular do macrófago e de outras células apresentadoras de antígeno, com exceção das células dendríticas dos linfonodos. Ele é expresso na mesma hora que ela é sintetizado. A síntese do MHC classe II é feita da seguinte forma:
O macrófago em contato com o interferon gama, irá ativar a transcrição do gene HLA-D em RNA-mensageiro para o MHC classe II. O RNA vai ao retículo endoplasmático (REG) e é traduzido em polipeptídeos. Ainda no REG, as cadeias alfa e beta  são interligadas e  formam o esqueleto básico do MHC. No REG também são acrescentados oligossacarídeos, que são convertidos a formas mais complexas no complexo de Golgi. Quando termina a síntese do MHC, ele é levado por transporte vesicular até a superfície da célula. O gene HLA está presente na sua maioria no braço curto do cromossoma 6.
 O MHC-classe II é um antígeno próprio dos macrófagos que quando expresso, irá se ligar  aos linfócitos T helpers  que  indicará ao SI que o organismo  está sendo atacado por antígenos invasores (materiais estranhos). O CD4 é o receptor de MHC-classe II presente nos LTh que faz a ligação  das células T com os macrófagos . Quando o linfócitos T helper se liga ao macrófago ( ligação CD4-MHC2) o  antígeno ligado lateralmente ao MHC2 é apresentado pelos macrófagos e reconhecido pelo TCR, que é um receptor presente em todos os linfócitos T, e que desencadeia um processo de reações químicos que resultam na ativação dos linfócitos Thelper. Eles irão aumentar o metabolismo, e sofrer a expansão clonal específica ,sob estímulo da IL-2, formando uma população enorme de linfócitos T helpers específicos. A partir daí, os linfócitos T irão desencadear a resposta imunológica específica celular ou humoral  ou ambos dependendo do antígeno. Todo esse mecanismo está ilustrado na figura 1.1 para ajudá-lo a ter  melhor compreensão.

Fig. 1.1 - Este esquema demostra o processo da fagocitose (resposta imune inespecífica) contra o antígeno vermelho, e os processos da digestão intracelular. A fagocitose é opsionizada (facilitada) pelo C3b(complemento) e IgG. Da digestão do fagolisossoma sai uma vesícula contendo peptídeos (epítopos) que é levada a superfície do macrófago e apresentada ao linfócito T helper-1. Cada epítopo se liga a a um LThelper, no receptor TCR, que vai ativar o linfócito (unido ao CD3). O MHC-II se liga ao CD4. O macrófago ativado vai liberar IL-1 (co-estimulador ) que vai ativar os LT helpers, que vão produzir e liberar a IL-2, que estimula a expansão clonal (proliferação) dos linfócitos juntamente com o interferon gama (IFN-gama) que vai estimular a fagocitose e também é capaz de ativar o mecanismo de transcrição do gene HLA-D que é o gene do MHC-classse II. Os linfócitos T citotóxicos intensamente estimulados pelo IFN-gama e IL-2 farão a RIC (resposta imune celular) específica. Os LTc ativos e proliferados vão reconhecer o MHC-1 estranho presente em células rejeitadas, tumorais ou infectadas por vírus e causar a morte (lise celular) destes.

 Devemos destacar também que, existem moléculas de adesão no macrófago que o ajuda na ligação com os linfócitos T helpers na hora de apresentar o antígeno. O ICAM-1 e  LFA-3 são moléculas de adesão que se ligam ao LFA-1 e CD 2 respectivamente na membrana dos linfócitos T helpers. Esse mecanismo reforça a ligação do CD4 com o MHC-classe II.
 Os neutrófilos são células polimorfonucleares, ou seja, com o núcleo dividido em lóbulos (3, 4 ou 5 lóbulos) e são fagócitos profissionais. Os neutrófilos foram descritos no capítulo de cels. do sistema imune e merece um destaque neste capítulo referente a sua função como fagócito.
 Os neutrófilos realizam a fagocitose da mesma forma que o macrófago, sendo também opsionisada pelo C3b do complemento e IgG. O maior quimiotáxico (atrai) para os neutrófilos é o componente C5a do complemento. O C5a se a liga a seu receptor e ativa no neutrófilo um mecanismo que leva a um aumento do seu metabolismo e hipertrofia. O neutrófilo passa a consumir mais oxigênio e tem mais capacidade de fagocitar e de fazer digestão intracelular. Outro quimitáxico importante é o fator quimiotáxico dos neutrófilos liberados pelo mastócito ou basófilo na reação anafilática.Obs: O interferom gama não interfere nos neutrófilos.
 O neutrófilos não é uma célula apresentadora de antígenos, sendo responsável apenas pela fagocitose, principalmente de bactérias revestidadas de anticorpos IgG ou C3b e participa ativamente em grande número nas inflamação agudas e é responsável 80 % para formação do pus.
 O principal mecanismo de morte celular usado na digestão intracelular é o sistema mieloperoxidase-hialida, no qual o neutrófilo forma radicais HOCl- que oxida intensamente as moléculas do microorganismo fagocitado.
 A presença de colagenase e fosfatases ácidas em seus grânulos é que faz o neutrófilo ser uma célula que forma abscessos cheios de pus nas inflamações agudas. Quando eles morrem em combate e suas membranas se rompem, essas enzimas vão para o meio externo, digerindo o tecido conjuntivo e formando o abscesso onde se deposita o pus.

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